ARN DE INTERFERENCIA TERAPÉUTICO PARA ENFERMEDADES NEURODEGENENERATIVOS
ABSTRACT: El descubrimiento del ARN de interferencia (ARNi), una vía biológica de control de expresión génica,ha revolucionado el campo de la investigación biomédica. De las muchas aplicaciones del ARNi, quizás su explotación terapéutica sea la más prometedora. Un grupo de enfermedades donde el uso de ARN terapéutico se está explorando activamentel lo constituyen los trastornos neurodegenerativos. Objetivo. Presentar tanto al neurólogo clínico como al investigador básico un sumario actualizado del desarrollo de ARNi terapéutico para enfermedades neurodegenerativas. Desarrollo. El progreso técnico en la manipulación del ARNi en neuronas y los avances recientes en el conocimiento de la patogenia de los procesos neurodegenerativos han facilitado el diseño de ARNi terapéutico tanto para enfermedades hereditarias como idiopáticas. Varios ensayos preclínicos se han completado con éxito en modelos animales, allanando el camino hacia el diseño de ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, antes de llegar a ese punto hay que completar más estudios experimentales en animales para demostrar la eficacia de esta modalidad terapéutica y, más importante aún, para predecir los posibles efectos adversos
de esta intervención en el cerebro humano. Conclusión. Aunque todavía en estadios preclínicos, la explotación del ARNi con fines terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas está generando resultados muy prometedores. La evolución de este campo en los próximos años puede ser crítica para iniciar su aplicación clínica.
INTRODUCCIÓN
El ARN de interferencia (ARNi) es un mecanismo de control de expresión génica, descubierto hace una década [1], que ha tenido un impacto extraordinario en el campo de la investigación biomédica, llevando a la concesión del premio Nobel a sus descubridores en 2006 [2]. Las consecuencias de las investigaciones
de Craig Mello y Andrew Fire incluyen, por ejemplo, el descubrimiento de los microARN (miARN) [3-5], pequeños genes no codificadores que desempeñan un papel esencial en la regulación de procesos biológicos y patológicos como el desarrollo y plasticidad neuronales [6,7] o el cáncer [8]. Además, el ARNi es en la actualidad una técnica empleada rutinariamente en el laboratorio de biología donde, por ejemplo, facilita el estudio de la función de genes específicos o la disección funcional de vías moleculares [9-13]. No obstante, la aplicación del ARNi más espectacular quizás sea su explotación con fines terapéuticos, un campo de investigación muy activo y prometedor para numerosas
enfermedades hasta ahora incurables [14-17]. Como se detallará mas adelante, el ARNi funciona bloqueando la expresión de genes con extraordinaria especificidad. Su uso terapéutico se basa en el ‘silenciamiento’ de genes clave en el desarrollo de procesos patogénicos [14-17]. Varios grupos de
enfermedades se están explorando exhaustivamente como candidatas al desarrollo del ‘silenciamiento’ de genes con fines terapéuticos, incluyendo infecciones [18], cáncer [19,20] o trastornos
neurodegenerativos [21-24]. En infecciones virales, el objetivo es ‘silenciar’ genes del agente infeccioso esenciales para la patogenicidad. En enfermedades neoplásicas, donde se
produce una gran desregulación transcripcional, genes implicados en su patogenia son candidatos a ser suprimidos con ARNi. Esta revisión se centra en el tercer grupo de patologías en las que el desarrollo de ARNi terapéutico se está explorando muy activamente: las enfermedades neurodegenerativas. Debido a su creciente prevalencia y el gran coste económico y emocional que conllevan, el desarrollo de terapias capaces de frenar los procesos neurológicos causados por muerte neuronal, como las enfermedades de Parkinson (EP) o Alzheimer (EA), constituye una prioridad biomédica. Aunque aún no tenemos un conocimiento detallado del proceso patogénico que origina la muerte neuronal en estas enfermedades, en muchas se han identificado componentes esenciales que, en caso de eliminarse o inhibirse, llevarían a la interrupción del proceso patobiológico. En estos casos es cuando el ARNi se propone como alternativa
terapéutica. El objetivo de este artículo es revisar el estado actual del desarrollo del ARNi terapéutico para enfermedades neurodegenerativas, predecir los problemas a los que nos enfrentamos antes de poder usar esta modalidad terapéutica en humanos y, finalmente, identificar qué camino queda por recorrer antes de plantear el inicio de ensayos clínicos.
ARNi TERAPÉUTICO PARA
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVA
En la mayoría de enfermedades neurodegenerativas no se han identificado dianas farmacológicas para el desarrollo terapéutico tradicional [33]. Sin embargo, en muchos casos, el conocimiento de eventos moleculares implicados en su patogénesis ha desenmascarado genes esenciales para ese proceso. Como muchas de estas enfermedades son muy prevalentes, incurables y llevan a minusvalías crónicas o al fallecimiento del enfermo, el desarrollo de estrategias terapéuticas mediante ARNi. independientemente
del conocimiento de su patobiología, constituye una alternativa muy atractiva. Del mismo modo, en enfermedades neurológicas raras, la inversión en investigación suele ser limitada, retrasando el avance en el conocimiento biológico que podría llevar al desarrollo racional de tratamientos. En este caso, la manipulación del ARNi con fines terapéuticos también se ha convertido en pocos años en una opción prometedora [14,16]. Con el fin de desarrollar con éxito ARNi terapéutico para enfermedades neurodegenerativas [13,22-24,34], la primera pregunta a plantearse es qué tipo de dianas terapéuticas debemos buscar. En algunas enfermedades, como las heredadas de forma autosómica dominante, la respuesta es obvia. Cuando el producto proteico de un gen mutado desencadena una enfermedad
hereditaria a través de un mecanismo tóxico, el ‘silenciamiento’ directo de la expresión de ese gen con ARNi debería derivar en un beneficio terapéutico. Muchas enfermedades neurodegenerativas
hereditarias encajan en este modelo, incluidas, por ejemplo, las causadas por expansión de repeticiones de poliglutaminas . En este grupo de enfermedades, que incluyen la enfermedad
de Huntington y varias ataxias espinocerebelosas, la mutacióncausa un plegamiento incorrecto en la proteína mutado. Esto, a su vez, inicia una cascada molecular que lleva a disfunción y muerte neuronal. Algunas de las estrategias terapéuticas que se han explorado en estas enfermedades actúan distalmente en la cascada molecular, mientras que el ‘silencia'
BIBLIOGRAFIA
